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[抗癌突破]—一款新药战胜KRAS突变肺癌和胰腺癌！
往期抗癌日报回顾
癌症的发病率随着年龄的增长而显著增加，这是因为随着时间的推移，DNA中的缺陷在累积，可能导致细胞退化。研究者认为，5到6种突变才会导致癌症发展。具体的癌症致病因素极其复杂，每个癌症个体都不相同，至今也没有完全确定的机制。因此，癌症治疗路途坎坷艰难，步步荆棘。但是，全世界的医学工作者从未放弃努力，一直在抗癌路上奔波着，为造福人类拼搏着！
1、一款新药战胜KRAS突变肺癌和胰腺癌！
慕尼黑技术大学（TUM）的小鼠模型试验和癌症患者人体试验证明，一类新的称为SHP2抑制剂的药物对侵袭性难治性肿瘤如肺癌、胰腺癌有效。
入组的都是KRAS突变的肺癌和胰腺癌患者，因为它们具有相同的遗传错误。这个错误意味着参与细胞分裂的KRAS蛋白不再正常工作，并且始终是活跃的。结果，细胞分裂失控，导致肿瘤形成。KRAS突变约占所有癌症类型的1/3。然而，KRAS蛋白质在健康细胞中也起着至关重要的作用，所以简单地用药物灭活不是一个好的选择。
然而，在最新研究发现在KRAS突变的肿瘤中，调节蛋白SHP2也是合适的药物靶标，并且最近开发的SHP2抑制剂对这些肿瘤有效。他们构建了具有缺陷KRAS蛋白的小鼠，额外从小鼠中再除去SHP2蛋白时，他们不再发生肿瘤。因此证明SHP2对肿瘤形成至关重要，并且SHP2可能也是攻击性KRAS肿瘤的关键药物靶标。在小鼠模型中使用最近开发的SHP2抑制剂时，现有的肿瘤生长得更慢并且更容易被控制。
该结果还解决了治疗KRAS肿瘤的另一个问题：耐药。使用MEK抑制剂治疗的许多患者很快会耐药，将SHP2抑制剂与MEK抑制剂联合使用发现，新药可使耐药癌细胞恢复对旧MEK抑制剂的敏感性。这两种药物的组合可以为治疗耐药肿瘤提供新的方法。
无论是单独使用还是与其他药物联合使用，这种新型药物有朝一日都可以帮助癌症患者，这对许多患者来说可能会延长生命，后续研究正在进行。
2、免疫细胞治疗新进展：新型抗体可针对多种癌症！
免疫系统的防御力量通常可以保护我们免受癌症侵害。但有时，癌细胞却可以战胜或逃避精密的防御系统。
在佛罗里达州的科学家们设计了一种新型抗癌抗体，通过吸引杀伤T细胞直接结合到癌细胞表面的特有蛋白来增强自然抗癌能力。这些T细胞相关双特异性抗体的癌症战争只攻击恶性细胞，不触及健康细胞。这得益于选择性靶向系统，这种系统可以将几种类型的癌细胞表面上发现的称为ROR1的蛋白质归为一类，能与T细胞特异性结合。
一旦T细胞被招募和激活，它们释放穿透靶细胞并能杀死它们的细胞毒性分子，天然抗体做不到这一点，你必须以双重特定的方式设计它们才能做到这一点。
HER2阴性的患者通常是ROR1阳性的，这些乳腺癌患者可能会受益。ROR1是一个智能癌症治疗系统的绝佳目标，因为它只在成熟的恶性细胞中才能看到，它已被发现在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和血液癌等恶性细胞上。这种双特异性抗体最独特的方面之一是它可以在许多不同的癌症适应症中起作用。美国食品和药物管理局迄今仅批准了一种针对癌症的双特异性抗体，针对B细胞急性淋巴细胞白血病。这项新研究是一项壮举。
3、新研究：一种致癌基因两条扼杀途径！
KRAS是癌症中最常见也是研究较为广泛的突变基因之一，对KRAS和癌症进行的快速PubMed搜索共有9,000多个条目。
在自然医学中，由Broad Cancer Program副会员AdamBass领导的多中心团队潜入致癌基因中，肿瘤基因以正常的“野生型”存在，但一直被复制（又称扩增），使得癌细胞可以具有一百个或更多个基因拷贝。研究人员发现这种肿瘤比想象的更常见，并提出了治疗它们的独特方法。
当KRAS突变时，细胞产生正常量的蛋白质产物，但该蛋白质处于活跃状态，不断促进细胞生长和分裂。当KRAS未突变但扩增时，最终结果相同（细胞生长过多），但机制有点不同：因为细胞的基因拷贝数比正常细胞的要多得多，它们产生大量的KRAS蛋白，会促进细胞生长。
可以同时在两个方面攻击KRAS：一种是通过干扰另一种蛋白SHP2来关闭基因；另一种是通过阻断称为MEK的途径将KRAS蛋白的生长信号。双管齐下的方法显着抑制了实验室和动物模型中KRAS扩增的胃癌细胞的生长。该研究团队的研究结果突出显示了开发新型癌症治疗有希望的途径。
4、重大研究：FDA批准用于淋巴瘤白血病的药物治疗脑瘤效果显著！
新克利夫兰诊所的研究首次显示，FDA批准的用于淋巴瘤和白血病的ibrutinib（依鲁替尼）也可能有助于治疗最常见和最致命的脑瘤，有朝一日可以用于胶质母细胞瘤患者，并改善存活率。
根据美国脑肿瘤协会的报告，胶质母细胞瘤的存活率非常低，接受标准治疗的患者的中位生存期不到15个月。胶质母细胞瘤是最致命的原发性脑肿瘤，对目前的治疗方法具有高度的抵抗性。迫切需要尽快为这些患者提供新的治疗方法。
在早期的研究中，Bao和同事发现胶质瘤干细胞含有高水平的称为BMX（骨髓和X连接的非受体酪氨酸激酶）的蛋白质。BMX激活一种称为STAT3的蛋白质（信号转导和转录激活因子3），它负责胶质瘤干细胞的侵袭性和亲肿瘤特性。在这项新研究中，研究人员发现依鲁替尼通过抑制两种蛋白质而起作用。
由克利夫兰诊所勒纳研究所的Shideng Bao博士领导的研究小组发现，依鲁替尼在临床前模型中减缓了脑瘤的生长，并将存活期延长了现有标准化疗药物治疗的10倍以上。研究发现依鲁替尼通过抑制胶质瘤干细胞发挥作用，胶质瘤干细胞是一种倾向于抵抗治疗和传播的侵袭性脑癌细胞。此外，将ibrutinib与放射疗法相结合可以防止胶质母细胞瘤细胞产生耐药性。联合疗法比单独使用放疗或依鲁替尼治疗更有效地克服了耐药性，并能延长寿命。后续临床试验正在紧张地进行着，我们期待早日获得FDA认可。
5、创新CAR-T疗法获批开启美国临床试验！
强生公司(Johnson &Johnson)旗下的杨森公司(Janssen)宣布将启动在研CAR-T疗法JNJ-68284528在复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)中的临床1b/2期试验。该疗法是杨森与传奇生物(Legend Biotech)联合开发的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法。预计该试验的患者注册将于今年下半年启动。
MM是由于骨髓中的浆细胞癌变导致的血液癌症。由于浆细胞不受控制地增生，影响了其它血细胞的正常生成。患者的症状包括骨折或骨痛，血红细胞数目下降，疲惫，肾病或感染。虽然针对MM的疗法在过去10年间取得了重大进展，但是很多患者在接受一线或二线疗法后癌症仍会复发，并且会对疗法产生抗性。开发针对这种情况的有效疗法仍然是一个未被满足的重大医疗需求。
JNJ-68284528是基于传奇生物开发的自体CAR-T疗法LCAR-B38M而开发的CAR-T疗法。LCAR-B38M通过靶向在成熟B淋巴细胞和癌变浆细胞表面表达的BCMA，来起到杀伤MM肿瘤细胞的作用。它的独特之处在于T淋巴细胞表达的CAR能够同时与BCMA上的两个抗原表位相结合，从而提高了这一疗法的特异性。在去年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表的临床试验结果表明，该疗法对复发性或难治性MM患者的缓解率达到了100%。去年12月，杨森公司与传奇生物达成全球化合作协议，共同开发、生产和推广这一CAR-T疗法。
这项开放标签、多中心临床1b/2期试验的主要目标是检验JNJ-68284528在治疗复发性或难治性MM时的安全性和疗效。对JNJ-68284528的安全性和有效剂量的检验将借鉴LCAR-B38M在中国进行的人类临床试验数据。
6、一线治疗肺癌，T药联合疗法抵达OS和PFS共同终点！
罗氏（Roche）宣布其3期研究IMpower130抵达了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的共同主要终点。该研究评估了其重磅免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）加化疗（卡铂和、白蛋白紫杉醇）一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。
据美国癌症协会（ACS）估计，2018年将有超过234,000名美国人被诊断为肺癌，其中NSCLC占到85%。据估计，美国约有60%的肺癌诊断时已是晚期阶段。这些患者的预后情况不容乐观，急需新的有效治疗来缓解疾病，延长生命。
Tecentriq是一款抗PD-L1单抗，目前已在美国获批治疗尿路上皮癌和NSCLC。它可以与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的作用，从而重新激活T细胞，击杀癌细胞。
此次进行的IMpower130是一项3期多中心、开放标签、随机研究，用于评估Tecentriq联合卡铂和白蛋白紫杉醇与单独使用化疗（卡铂和白蛋白紫杉醇）相比，在IV期非鳞状NSCLC初治患者中的疗效和安全性。研究招募的724名患者按1:1的比例随机接受Tecentriq加卡铂和白蛋白紫杉醇（A组）或卡铂和白蛋白紫杉醇（B组，对照组）治疗。该研究的共同主要终点是由研究人员使用RECISTv1.1在所有没有EGFR或ALK突变（意向治疗野生型，ITT-WT）的随机人群中的PFS和OS。
研究显示，与一线单独使用化疗相比，该联合疗法延长了患者的生命（OS），降低了疾病进展或死亡风险（PFS）。此外，该联合疗法的安全性与单个药物的已知安全性一致，并且没有发现新的安全问题。这些数据会在即将召开的肿瘤学大会上发布。
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2018-05-drugs-deployed-lung-pancreatic-cancers.html
https://medicalxpress.com/news/2018-05-two-pronged-antibodies-immune-killers-cancer.html
https://medicalxpress.com/news/2018-05-mutations-approach-oncogene.html
https://medicalxpress.com/news/2018-05-leukemia-lymphoma-drug-benefit-glioblastoma.html
https://www.prnewswire.com/news-releases/legend-announces-fda-clearance-of-ind-application-on-car-t-immuno-cell-therapy-for-the-treatment-of-multiple-myeloma-300656364.html
https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2018-05-29.htm
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